Capecitabine卡培他滨

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Capecitabine卡培他滨商品名Xeloda化合物类别抗代谢药药物类别化疗药物制药商罗氏制药Roche作用机理●5-氟尿嘧啶（5-FU）的氟嘧啶氨基甲酸酯前药形式。卡培他滨本身无药理作用。●细胞毒性的激活过程复杂，涉及三个连续的酶促步骤。通过羧酸酯酶在肝脏代谢为5-脱氧-5-氟胞苷（5-DFCR），然后通过胞苷脱氨酶（在肝脏和肿瘤组织中发现）代谢为5-脱氧-5-氟尿苷（5-DFUR）。随后通过胸苷磷酸化酶转化为5-FU，该酶在肿瘤组织中的表达水平高于正常组织。●5-FU代谢物FdUMP对目标酶胸苷酸合成酶（TS）的抑制作用。●将5-FU代谢物FUTP掺入RNA，导致RNA加工和/或mRNA翻译的改变。●将5-FU代谢物FdUTP掺入DNA，导致DNA合成和功能的抑制。●TS的抑制导致dUMP的积累和dUTP随后的错误参入DNA，导致DNA合成和功能的抑制。耐药机理●胸苷酸合成酶表达增加。●还原叶酸底物5,10-亚甲基四氢叶酸水平降低。●5-FU在RNA中掺入的减少。●5-FU在DNA中掺入的减少。●DNA修复酶、尿嘧啶糖基化酶和dUTP酶活性增加。●错配修复酶（hMLH1，hMSH2）表达降低。●包括胸苷在内的核苷生理回收增加。●二氢嘧啶脱氢酶表达增加。●TS的改变导致酶对FdUMP的结合亲和力降低。吸收卡培他滨很容易被胃肠道吸收。血浆浓度峰值在1.5小时内达到，而5-FU浓度峰值在口服给药后2小时达到。食物会降低吸收的速度和程度。分布卡培他滨及其代谢物的血浆蛋白结合率低于60%。主要结合白蛋白（35%）代谢卡培他滨在进行广泛的酶代谢后变为5-FU。作为完整分子从胃肠道吸收后，在羧酸酯酶的催化下，它在肝脏中发生初始水解反应，生成5-DFCR。下一步，5-DFCR在肝脏和其他组织中通过胞苷脱氨酶转化为5-DFUR。最后，在肿瘤组织和表达这种酶的正常组织中，5-DFUR被胸苷磷酸化酶转化为5-FU。肿瘤组织（结直肠）与正常组织（结肠）（3.2×）和血浆（21×）中5-FU的选择性积聚已在术前接受卡培他滨的需要明确手术切除的结直肠癌患者群体中得到证实。分解代谢占药物代谢的85%以上。二氢嘧啶脱氢酶是负责5-FU分解代谢的主要酶，存在于肝脏和肝外组织，如胃肠粘膜、WBC和肾脏。超过90%的给药剂量的药物及其代谢物通过尿液清除。尿中排出的主要代谢物是α-氟-β-丙氨酸（FBAL）。大约3%的给药剂量作为未改变的原型药物通过尿液排出。卡培他滨及其代谢物的消除半衰期约为45-60分钟。用药指导1.转移性乳腺癌——FDA批准与多西紫杉醇联合用于治疗先前含蒽环类药物化疗失败的转移性乳腺癌患者。2.转移性乳腺癌——FDA批准对紫杉醇和蒽环类药物为基础的化疗无效或蒽环类药物治疗禁忌的患者使用单药疗法。3.转移性结直肠癌——当氟嘧啶单药治疗是首选时，FDA批准其作为一线治疗。4.Ⅲ期结肠癌——当氟嘧啶单药治疗是首选时，FDA批准其作为辅助治疗。5.胃癌、胃食管癌和其他胃肠道癌的临床治疗。剂量范围1.建议剂量为mg/m2PObid（早上和晚上），持续2周，然后休息1周。对于联合治疗（卡培他滨联合多西紫杉醇），多西紫杉醇的剂量为75mg/m2，于21天周期的第1天给药。2.可在第1-14天将卡培他滨的剂量降低至-mg/m2bid，以降低毒性风险，同时不影响疗效（见“特殊注意事项”一节[8]）。3.卡培他滨单药治疗的替代给药计划为–mg/m2PObid，为期1周，休息1周。该方案似乎耐受性良好，而且在临床疗效方面没有任何妥协。4.当与其他细胞毒性药物（如奥沙利铂）联合使用时，卡培他滨应以较低剂量（第1-14天-mg/m2bid）使用。药物相互作用1卡培他滨-华法林相互作用——同时接受卡培他滨和口服香豆素衍生物抗凝剂治疗的患者应经常监测其凝血参数（PT和INR），以便相应调整抗凝剂剂量。临床上重要的卡培他滨-华法林药物相互作用已被记录。据报道，在同时服用卡培他滨和香豆素衍生物抗凝剂（如华法林和苯普鲁卡因）的患者中，发生凝血参数改变和/或出血，包括死亡。上市后安全性报告已显示有些患者PT和INR临床显著增加，他们在使用卡培他滨时已稳定使用抗凝剂。这些事件发生在开始卡培他滨治疗后几天内，最多几个月，少数病例发生在停止卡培他滨治疗后1个月内。在有或无肝转移的患者中，这些事件都有发生。年龄60岁和诊断为癌性独立因素凝血病的患者相关风险增加。药物相互作用2氢氧化铝、氢氧化镁——同时使用含氢氧化铝或氢氧化镁的抗酸剂可将卡培他滨的生物利用度提高16%-35%。药物相互作用3苯妥英钠——卡培他滨可能增加苯妥英钠血药浓度和随后的苯妥英钠毒性。可能需要调整苯妥英钠的剂量。药物相互作用4亚叶酸——亚叶酸可增强卡培他滨的抗肿瘤活性和毒性。特殊注意事项1.卡培他滨应在饭后30分钟内与一杯水一起服用。2.对5-FU过敏的患者禁用。3.已知二氢嘧啶脱氢酶（DPD）缺乏的患者禁用。4.轻度至中度肝功能障碍患者无需调整剂量。但是，应密切监测患者。5.在中度肾功能不全的情况下（基线CrCl，30–50mL/min），建议减少25%的剂量。应密切监测患者，因为他们可能面临更大的毒性增加风险。严重肾功能损害患者禁用（CrCl＜30ml/min）。6.应监测患者腹泻及其相关后遗症，包括脱水、体液失衡和感染。老年患者（＞80岁）尤其容易受到卡培他滨胃肠道毒性的影响。中度至重度腹泻（＞2级）是立即中断治疗的指征。随后的剂量应相应减少。7.当出现2至4级高胆红素血症时，应立即停止药物治疗，直到完全缓解或强度降至1级。8.出现2级或以上不良事件时，应立即停止药物治疗，直至完全缓解或强度降至1级。对于2级或3级毒性，应以初始起始剂量的75%继续治疗。对于4级毒性，如果医生选择继续治疗，应以初始起始剂量的50%继续治疗。9.开始治疗后出现意外的患者，严重3级或4级骨髓抑制、胃肠道毒性和/或神经系统毒性，可能是存在二氢嘧啶脱氢酶的潜在缺陷。必须立即停止治疗，并应考虑进一步检测以确定是否存在这种药物生理综合征。10.维生素B6（吡哆醇，50mgPObid）可用于预防和/或降低手足综合征的发生率和严重程度。如果症状在3-4天内仍未缓解，则剂量可增加至mgPObid。11.塞来昔布mgPObid剂量可有效预防和/或降低手足综合征的发生率和严重程度。低剂量尼古丁贴片也被发现在这种情况下有效。12.手足综合征患者，应使用性质温和的保湿霜充分滋润受损皮肤。指导患者将受影响的手和脚浸泡在温水中10分钟，然后将凡士林涂抹在湿润的皮肤上。使用含羊毛脂的药膏或软膏，如袋式润肤膏，可能会有所帮助。13.地尔硫卓可预防卡培他滨引起的冠状动脉痉挛和胸痛，并可使患者继续接受卡培他滨治疗。14.妊娠D类。应避免母乳喂养。毒性1腹泻是剂量限制性的，在高达55%的患者中观察到。与连续输注5-FU观察到的胃肠道毒性相似。粘膜炎、食欲不振、脱水。毒性2手足综合征（掌跖感觉异常）。15%-20%的患者出现严重手足综合征。以手和脚的刺痛、麻木、疼痛、红斑、干燥、皮疹、肿胀、色素沉着增加和/或瘙痒为特征。与持续输注5-FU观察到的皮肤毒性相似。毒性%-53%的患者出现恶心和呕吐。毒性4血清胆红素（20%-40%）、碱性磷酸酶和肝转氨酶（SGOT、SGPT）升高。通常是暂时的，临床上无症状。毒性5与5-FUIV相比，观察到的骨髓抑制较少。白细胞减少比血小板减少较为常见。毒性6神经毒性表现为精神错乱、小脑共济失调和罕见的脑病。毒性7心脏症状包括胸痛、心电图改变和血清酶升高。有缺血性心脏病病史的患者虽罕见发生上诉事件但风险增加。毒性8泪道狭窄，急性和慢性结膜炎。FDA妊娠期用药危险性等级标准一览表妊娠期用药美国药物和食品管理局（FDA）颁布的对妊娠的危险性等级标准为：A类：对照研究显示无害。已证实此类药物对人胎儿无不良影响，是最安全的。B类：对人类无危害证据。动物实验对胎畜有害，但在人类未证实对胎儿有害，或动物实验对胎畜无害，但在人类尚无充分研究。C类：不能除外危害性。动物实验可能对胎畜有害或缺乏研究，在人类尚缺乏有关研究，但对孕妇的益处大于对胎儿的危害。D类：对胎儿有危害。市场调查或研究证实对胎儿有害，但对孕妇的益处超过对胎儿的危害。X类：妊娠期禁用。在人类或动物研究，或市场调查均显示对胎儿危害程度超过了对孕妇的益处，属妊娠期禁用药。Pioneer园艺

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